Η πρωτεΐνη TAU του Alzheimer: Tau μπορεί να χρησιμεύσει ως στόχος για τη διάγνωση και τη θεραπεία
Η πρωτεΐνη TAU του Alzheimer: Tau μπορεί να χρησιμεύσει ως στόχος για τη διάγνωση και τη θεραπεία
Σύμφωνα με τη συμβατική άποψη, το φωσφορυλιωμένο tau είναι ο πρωταρχικός παράγοντας που είναι υπεύθυνος για το σχηματισμό συσσωματωμάτων tau στη νόσο του Alzheimer (AD). Μια νέα μελέτη που δημοσιεύθηκε στο περιοδικό Neuropathology and Applied Neurobiology υποδηλώνει ότι δύο λιγότερο μελετημένες κολοβωμένες πρωτεΐνες tau θα μπορούσαν να συμβάλουν στον σχηματισμό συσσωματωμάτων tau σε AD, ανεξάρτητα από το φωσφορυλιωμένο tau.
Ο δυνητικός ρόλος αυτών των κολοβωμένων πρωτεϊνών tau στην ανάπτυξη της AD υπογραμμίζει την ανάγκη να στοχεύσουν αυτές τις πρωτεΐνες για τη διάγνωση και τη θεραπεία αυτής της νευροεκφυλιστικής διαταραχής.
Alzheimer και tauopathies
Η νόσος του Alzheimer χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό συσσωματωμάτων της πρωτεΐνης tau σε εγκεφαλικά κύτταρα που ονομάζονται νευροϊνιδιακές μπερδέματα. Αν και οι καταθέσεις της πρωτεΐνης β-πρωτεΐνης αμυλοειδών βρίσκονται επίσης σε εγκεφάλους AD, ορισμένοι επιστήμονες πιστεύουν ότι τα συσσωματώματα πρωτεϊνών tau είναι κυρίως υπεύθυνες για την ανάπτυξη της AD.
Εκτός από την AD, παρατηρούνται μη φυσιολογικά συσσωματώματα tau σε άλλες νευροεκφυλιστικές διαταραχές, που ονομάζονται συλλογικά tauopathies. Υπάρχουν δύο κύριοι τύποι πρωτεΐνης tau-οι ισομορφές ή παραλλαγές Tau (4R) και 4-επαναλαμβανόμενες (4R). Με βάση την κυρίαρχη ισομορφή στα συσσωματώματα tau, αυτές οι νευροεκφυλιστικές διαταραχές μπορούν να κατηγοριοποιηθούν είτε ως 3R tauopathies είτε ως tauopathies 4R. Για παράδειγμα, η νόσος του Pick (PID) είναι μια 3R tauopathy, ενώ ο εκφυλισμός του κορτικοβασαλίου (CBD), η προοδευτική υπερφυρική παράλυση (PSP) και η αρυμαροφιλική νόσο των κόκκων (AGD) Τόσο οι ισομορφές Tau 3R όσο και 4R είναι παρόντες σε νευροϊνιδιακές μπερδεύσεις στο AD.
Κολλημένο tau
Αφού η πρωτεΐνη tau συντίθεται στο κύτταρο, υφίσταται χημικές τροποποιήσεις που επηρεάζουν τη λειτουργία της. Το φωσφορυλιωμένο tau, μια τροποποιημένη μορφή αυτής της πρωτεΐνης, θεωρείται ότι παίζει πρωταρχικό ρόλο στο σχηματισμό συσσωματωμάτων tau στη νόσο του Alzheimer και σε άλλες ταυοπαθείες.
Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες υποδεικνύουν ότι οι ταναοπάθειες μπορεί επίσης να περιλαμβάνουν μικρότερες ή περικομμένες μορφές της πρωτεΐνης tau. Μια κατηγορία ενζύμων που ονομάζονται κασπάσες μπορεί να κόψει ή να διασπάσει την πρωτεΐνη tau πλήρους μήκους σε κομμένα θραύσματα διαφορετικών μεγεθών, τα οποία στη συνέχεια μπορούν να σχηματίσουν συσσωματώματα tau.
Για παράδειγμα, η ενεργοποιημένη μορφή του ενζύμου κασπάσης-6 διασπά την πρωτεΐνη tau σε μια θέση που ονομάζεται D421 (421st αμινοξύ στην πρωτεϊνική αλληλουχία) για να δημιουργήσει ένα θραύσμα που είναι γνωστό ότι σχηματίζει συσσωματώματα.
Παρόλο που η αύξηση των επιπέδων ενεργοποιημένης κασπάσης-6 στα εγκεφαλικά κύτταρα σχετίζεται με την εξέλιξη της AD, αν μια παρόμοια αύξηση συμβαίνει και σε άλλες ταυοπάθειες είναι άγνωστη.
Επιπλέον, μελέτες υποδεικνύουν ότι η κασπάση-6 διασπά την πρωτεΐνη tau στα D402 και D13. Υπάρχουν κάποιες ενδείξεις που υποδηλώνουν ότι αυτά τα θραύσματα υπάρχουν σε συσσωματώματα tau στη AD και μπορεί να συμβάλλουν στην εξέλιξη της νόσου.
Στην παρούσα μελέτη, οι συγγραφείς αξιολόγησαν περαιτέρω το ρόλο των θραυσμάτων D402 και D13 Tau σε AD και άλλες ταυοπάθειες.
Σύγκριση μεταξύ των ταυοπαθητικών
Για να εξεταστεί η παρουσία αυτών των κομματιζόμενων θραυσμάτων tau σε διάφορες ταυοπάθειες, οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μεταθανάτια δείγματα εγκεφάλου από άτομα με AD, PID και 4R tauopathies (CBD (CBD (CBD (CBD (CBD (CBD (CBD. , PSP και AGD).
Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν μια τεχνική που ονομάζεται χρώση ανοσοφθορισμού για να ανιχνεύει μικροσκοπικά και να απεικονίσει την έκφραση της κασπάσης-6, στο φωσφορυλιωμένο Tau και στα θραύσματα Tau D402 και D13 σε εγκεφαλικά κύτταρα. Διαπίστωσαν ότι ο αριθμός των εγκεφαλικών κυττάρων που εκφράζουν ενεργοποιημένη κασπάση-6 και τα κομμένα θραύσματα Tau ήταν σημαντικά υψηλότερα σε AD και PID από ό, τι σε 4R-tauopathies, όπως το PSP και το CBD.
Συγκεκριμένα, αυτά τα κομμένα θραύσματα tau μπορούν να ανιχνευθούν στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Έτσι, αυτές οι κολοβωμένες πρωτεΐνες tau θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως βιοδείκτες για διάγνωση AD και PID και να βοηθήσουν στη διάκριση ατόμων με νόσο AD και Pick από εκείνους με 4R-tauopathies.
Αν και τα επίπεδα φωσφορυλιωμένων tau διέφεραν μεταξύ της AD και άλλων ταυοπαθειών, το μέγεθος των διαφορών στα κολοβωμένα επίπεδα tau ήταν πιο βαθιά. Με άλλα λόγια, η παρούσα μελέτη υποδηλώνει ότι τα κομμένα θραύσματα tau θα μπορούσαν να χρησιμεύσουν ως πιο ευαίσθητοι βιοδείκτες από το φωσφορυλιωμένο tau.
Τα ιατρικά νέα μίλησαν σήμερα με τον συν-συγγραφέα της μελέτης, Dr. Michelle Arkin, καθηγητή φαρμακευτικής χημείας στο Πανεπιστήμιο της Καλιφόρνια του Σαν Φρανσίσκο (UCSF).
“Αυτή είναι η πρώτη μελέτη που αποδεικνύει ποσοτικά ότι ενώ η φωσφορυλίωση σχετίζεται με όλες τις ταυοπαθείες, τα κομμένα θραύσματα tau που εντοπίσαμε παρατηρήθηκαν μόνο σε PID και AD”, δήλωσε ο Δρ Arkin. “Έτσι, η περικοπή θα μπορούσε να προσφέρει νέα διαγνωστικά για AD και PID έναντι άλλων ταυοπάθειων.”
Σχέση με φωσφορυλιωμένο tau
Οι ερευνητές διαπίστωσαν ότι περίπου το ήμισυ των εγκεφαλικών κυττάρων εξέφραζαν τόσο τα περικομμένα θραύσματα tau όσο και το φωσφορυλιωμένο tau στους εγκεφάλους των ασθενών με AD και PID. Τα υπόλοιπα κύτταρα ήταν θετικά για κομμένα θραύσματα tau αλλά όχι φωσφορυλιωμένα tau.
Σε αντίθεση με την άποψη ότι το φωσφορυλιωμένο tau διαδραματίζει κυρίαρχο ρόλο στο σχηματισμό συσσωματωμάτων σε AD, αυτά τα αποτελέσματα υποδηλώνουν ότι τα κομμένα θραύσματα tau θα μπορούσαν να συνεισφέρουν ανεξάρτητα στην ανάπτυξη του AD και του PID. Έτσι, τα φάρμακα που θα μπορούσαν να αποτρέψουν τη σύνθεση αυτών των θραυσμάτων TAU, όπως οι αναστολείς της κασπάσης-6, θα μπορούσαν να είναι απαραίτητα για τη θεραπεία αυτών των νευροεκφυλιστικών ασθενειών.
Ο συν-συγγραφέας της μελέτης, ο Δρ Lea Grinberg, νευροπαθολόγος στο UCSF, παρείχε στο MNT την ακόλουθη εξήγηση των ευρημάτων της μελέτης: Μετρήστε το φωσφορυλιωμένο tau ως πληρεξούσιο της παθολογίας tau στη AD, μας λείπει σχεδόν το ήμισυ της ιστορίας. Οποιοδήποτε in vivo μέτρο που χρησιμοποιεί φωσφορυλιωμένο tau μόνο για την παρακολούθηση της AD (αποτελέσματα εξέλιξης και κλινικής δοκιμής) λείπει πολύ. Επιπλέον, δεν ανιχνεύουμε καλά ποια κατηγορία νευρώνων είναι η πιο ευάλωτη, οπότε δεν μπορούμε να δημιουργήσουμε τις σωστές στρατηγικές για την προστασία τους. Είναι σημαντικό ότι οι αναστολείς κασπάσης-6 είναι διαθέσιμοι και οι πειραματικές εργασίες δείχνουν ότι η αναστολή της ενεργοποίησης της κασπάσης 6 μειώνει την παθολογία του tau. Έτσι, οι αναστολείς της κασπάσης-6 θα μπορούσαν να είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για την AD. ”
– Dr. Grinberg
- Alzheimer’s/Dementia
- Νευρολογία/νευροεπιστήμη