Alzheimer -ek: A tau protein a diagnózis és a kezelés célpontjaként szolgálhat

• Az Alzheimer -kór és más neurodegeneratív rendellenességek rendellenes taufehérje -aggregációt okoznak.
• A közelmúltig a kutatók többnyire a TAU foszforilált formájára összpontosítottak az Alzheimer -kór diagnosztizálására és kezelésére.
• Egy új tanulmány azt sugallja, hogy a tau fehérje rövidebb vagy csonkított fragmensei nagyrészt figyelmen kívül hagytak, és jelentős szerepet játszhatnak a tau -aggregátumok kialakulásában az Alzheimer -kórban.
• Ezek az eredmények azt sugallják, hogy ezek a csonkított tau fehérjék fontos szerepet játszhatnak az Alzheimer -kór diagnosztizálásában és kezelésében.

A hagyományos nézet szerint a foszforilált tau az elsődleges tényező, amely felelős a tau -aggregátumok képződéséért az Alzheimer -kórban (AD). A Neuropathology és az Applied Neurobiology folyóiratban közzétett új tanulmány azt sugallja, hogy két kevésbé vizsgált csonka tau fehérje hozzájárulhat a tau aggregátumok kialakulásához az AD-ben, függetlenül a foszforilált tau-tól.

Ezeknek a csonkított tau fehérjéknek az AD kialakulásában való potenciális szerepe hangsúlyozza, hogy ezeknek a fehérjéknek meg kell célozniuk ezt a neurodegeneratív rendellenesség diagnosztizálására és kezelésére.

Alzheimer -ek és tauopátiák

Alzheimer -kór az agysejtekben a tau fehérje aggregátumainak kialakulását jellemzi, az úgynevezett neurofibrilláris kusza. Noha az amiloid β-protein lerakódásai az AD agyban is megtalálhatók, egyes tudósok úgy gondolják, hogy a tau fehérje aggregátumok elsősorban az AD fejlesztéséért felelősek.

Az AD mellett rendellenes tau aggregátumokat is megfigyelhetünk más neurodegeneratív rendellenességekben, együttesen tauopathiáknak. A tau fehérje két fő típusa létezik-a 3-ismétlődő (3R) és a 4-ismétlődő (4R) tau izoformák vagy variánsok. A tau aggregátumok domináns izoformáján alapulva ezeket a neurodegeneratív rendellenességeket 3R tauopathiák vagy 4R tauopathies kategóriába lehet sorolni.

Például a Pick -betegség (PID) egy 3R tauopathia, míg a kortikobasalis degeneráció (CBD), a progresszív szupranukleáris bénulás (PSP) és az argyrofil szemcsék (AGD) a 4R tauopátiák példái. Mind a 3R, mind a 4R tau izoformák jelen vannak az AD neurofibrilláris kuszain.

csonka tau

Miután a tau fehérjét a sejtben szintetizálják, kémiai módosításokon megy keresztül, amelyek befolyásolják annak működését. A foszforilált tau, a fehérje módosított formája, elsődleges szerepet játszik a tau aggregátumok képződésében az Alzheimer -kórban és más tauopathiákban.

A legújabb tanulmányok azonban azt sugallják, hogy a tauopathiák a tau fehérje rövidebb vagy csonka formáit is magukban foglalhatják. A kaszpázoknak nevezett enzimek osztálya vághatja vagy hasíthatja a teljes hosszúságú tau fehérjét különböző méretű csonkított fragmensekké, amelyek tau aggregátumokat képezhetnek.

Például a kaszpáz-6 enzim aktivált formája hasítja a tau fehérjét egy D421 nevű helyen (421. aminosav a protein szekvenciában), hogy olyan fragmenst hozzon létre, amely ismert, hogy aggregátumokat képez.

Noha az agysejtekben az aktivált kaszpáz-6 szintjének növekedése az AD progressziójához kapcsolódik, ismeretlen, hogy más tauopathiákban is hasonló növekedés fordul elő.

Ezenkívül a vizsgálatok azt sugallják, hogy a kaszpáz-6 hasítja a tau fehérjét a D402 és a D13-on. Van néhány bizonyíték arra, hogy ezek a fragmentumok jelen vannak az AD tau aggregátumaiban, és hozzájárulhatnak a betegség progressziójához.

A jelen tanulmányban a szerzők tovább vizsgálták a D402 és D13 tau fragmentumok szerepét az AD és más tauopathiákban.

A tauopathiák összehasonlítása

A csonkított tau fragmentumok jelenlétének vizsgálatához a különféle tauopathiákban a kutatók az AD, PID és 4R tauopathiák utáni egyének poszt-mortem agymintáit használták (CBD , PSP és AGD).

A kutatók immunfluoreszcencia-festésnek nevezett technikát alkalmaztak a kaszpáz-6, a foszforilált tau, valamint a D402 és D13 csonkított tau fragmentumok expressziójának mikroszkópos detektálására és megjelenítésére az agysejtekben. Megállapították, hogy az aktivált kaszpáz-6 és a csonkított tau fragmenseket expresszáló agysejtek száma az AD-ben és a PID-ben lényegesen magasabb volt, mint a 4R-tauopathiákban, például a PSP-ben és a CBD-ben.

Nevezetesen, ezek a csonkított tau fragmensek kimutathatók a cerebrospinális folyadékban. Így ezek a csonkított tau fehérjék biomarkerekként szolgálhatnak az AD és a PID diagnózishoz, és segíthetnek megkülönböztetni az AD-ben szenvedő egyének és a Pick-kórban a 4R-tauopathiáktól.

Noha a foszforilált tau szintje az AD és más tauopathiák között különbözött, a csonkított tau szintek különbségeinek nagysága mélyebb volt. Más szavakkal, a jelen tanulmány azt sugallja, hogy a csonkított tau fragmensek érzékenyebb biomarkerekként szolgálhatnak, mint a foszforilált tau.

Medical News ma beszélt a tanulmány társszerzőjével, Dr. Michelle Arkinnal, a Kaliforniai Egyetemen a San Francisco (UCSF) gyógyszerészeti kémia professzorával.

„Ez az első tanulmány, amely kvantitatív módon bizonyítja, hogy míg a foszforiláció az összes tauopathiával társul, a csonkított tau fragmentumokat csak a PID -ben és az AD -ben figyelték meg” – mondta Dr. Arkin. “Így a csonkítás új diagnosztikát nyújthat az AD és a PID számára, szemben a többi tauopathiával.”

A foszforilált tau -val való kapcsolat

A kutatók azt találták, hogy az agysejtek körülbelül fele mind a csonkított tau fragmenseket, mind a foszforilált tau -t expresszálta az AD és a PID -betegek agyában. A többi sejt pozitív volt a csonkított tau fragmentumok esetében, de nem foszforilált tau.

Ellentétben azzal a nézettel, hogy a foszforilált tau domináns szerepet játszik az AD -ben az aggregátumok képződésében, ezek az eredmények azt sugallják, hogy a csonkított tau -fragmensek önállóan hozzájárulhatnak az AD és a PID kialakulásához. Így szükség lehet ezeknek a gyógyszereknek, amelyek megakadályozhatják ezen tau fragmensek, például kaszpáz-6-gátlók szintézisét, szükség lehet ezen neurodegeneratív betegségek kezelésére.

A tanulmány társszerzője, Dr. Lea Grinberg, az UCSF neuropatológusa az MNT-t a tanulmány megállapításainak következő magyarázatával adott:

“[Az eredményeink azt sugallják, hogy amikor mi, amikor mi, amikor mi, amikor mi, amikor mi, amikor mi, amikor mi, akkor Mérje meg a foszforilált tau -t, mint a tau patológiájának proxyját az AD -ben, a történet csaknem fele hiányzik. Bármely in vivo intézkedés, amelyet a foszforilált TAU -t csak az AD (progresszió és klinikai vizsgálati eredmények) megfigyelésére használnak, nagyon hiányzik. Ezenkívül nem detektáljuk jól jól, hogy mely idegsejtek osztálya a legsebezhetőbb, tehát nem hozhatunk létre megfelelő stratégiákat azok védelme érdekében. Fontos szempont, hogy a kaszpáz-6 gátlók állnak rendelkezésre, és a kísérleti munka azt mutatja, hogy a kaszpáz 6 aktiválásának gátlása csökkenti a tau patológiát. Így a kaszpáz-6 gátlók hatékony terápiát jelenthetnek az AD számára. ”

– Dr. Grinberg

• Alzheimer/Dementia
• Neurológia/idegtudomány